復旦大學腦科學研究院/醫學神經生物學國家重點實驗室張玉秋課題組與復旦大學基礎醫學院俞瑾課題組合作在小膠質細胞與神經元相互作用介導慢性痛與焦慮/抑郁共病研究中取得重要進展，揭示了海馬小膠質細胞在三叉神經痛誘發焦慮和抑郁中的重要作用和調控機制。2022年12月23日，相關研究成果以 “Asymmetric activation of microglia in the hippocampus drives anxiodepressive consequences of trigeminal neuralgia in rodents”為題，在線發表于British Journal of Pharmacology。

　　臨床上，慢性痛和焦慮/抑郁共病現象相當普遍。在患有慢性痛疾病人群中，抑郁癥的發病率顯著高于正常人群。軀體疼痛和情感上的痛苦交織在一起相互加劇和惡化，使該類疾病的致殘率更高、病程更長、預后更差、治療更為復雜和困難、醫療負擔更加沉重。然而，對慢性痛繼發抑郁的共病機制研究還相當有限，在治療上難以取得突破性進展。

　　小膠質細胞是中樞神經系統內主要的免疫細胞，在維持神經元正常生理功能中發揮著積極作用。它們可通過其分支突起感知細胞周圍環境，非常微小的病理變化也會引起它們的快速反應。激活的小膠質細胞通過釋放多種炎性因子調控神經元活動。合作團隊利用嚙齒類三叉神經損傷慢性痛模型，研究了海馬CA1區小膠質細胞在慢性痛繼發焦慮和抑郁病理過程中的作用和調控機制。研究發現三叉神經損傷引起的痛覺敏化在術后1周內達高峰，2周后出現焦慮/抑郁樣行為表型。與焦慮和抑郁樣行為出現的時間窗相一致，損傷同側而非對側海馬CA1區的小膠質細胞也在術后2周明顯激活，細胞外液ATP和白細胞介素-1?（IL-1?）水平增高，同側海馬長時程增強（LTP）受損。光遺傳學和藥理學抑制同側海馬小膠質細胞阻斷三叉神經損傷導致的海馬LTP受損和焦慮、抑郁樣行為；而激活海馬小膠質細胞可模擬三叉神經損傷誘導的焦慮、抑郁樣行為，提示海馬小膠質細胞激活是慢性痛繼發焦慮和抑郁的重要機制。P2X7受體（P2X7R）是一個ATP門控的非選擇性陽離子通道，廣泛表達于免疫相關細胞(包括小膠質細胞)。研究人員發現海馬CA1區的P2X7R幾乎無例外地表達在小膠質細胞，抑制或敲減同側海馬P2X7R可以阻斷三叉神經損傷導致的小膠質細胞激活和IL-1?釋放，并藉此阻止海馬LTP損害和焦慮、抑郁的發展。

　　該研究不僅揭示了雙側海馬在慢性痛與焦慮/抑郁共病中的不對稱作用，同時提示靶向小膠質細胞和P2X7R信號可能為慢性痛和焦慮/抑郁共病的治療提供新的策略。

　　張玉秋課題組博士生陳利強為論文第一作者，張玉秋和俞瑾為本論文共同通訊作者。該研究得到國家自然科學基金委重點項目、上海市科技重大專項和張江實驗室的支持。

 海馬小膠質細胞介導慢性痛和抑郁共病機制示意圖