確定更好的靶標是當今藥物開發面臨的關鍵挑戰之一。

自20世紀90年代以來，制藥業通過基于靶點的藥物發現(TDD)模式開發出了多種改變癌癥和其他疾病治療的藥物。

因此，世界各地的科學家和藥物開發商都發現了靶標方面一直保持著積極的投資。

誰是下一個PD-1?

誰是真正能替代Aβ的有效阿爾茲海默癥靶點?

誰是有望解決全球肥胖問題的力量目標?

醫學科學家一直在尋找這些問題的答案。這些答案也是實現下一個醫學突破的關鍵。

2021年，科學家們在發現新目標方面取得了許多重要成果。例如，在抗癌方面，出現了多個里程碑性的靶基因，如ID3、SOX4、CLIP1-LTK、DDR1、GABA A受體、COP1、METTL3、CD161、NSD3、neutrophilelastase等。

CAR-T先驅Carl H. June教授的團隊今年也發現了兩個重要的CAR-T治療實體腫瘤的新靶點：ID3和SOX4。GABA A受體已經引起了從神經疾病到癌癥領域的廣泛關注。

在肥胖問題方面，科學家已經確定了IL-27和GPR75等關鍵目標。其中，GPR75在論文發表后不到一個月就被阿斯利康“看中”，并與Regeneron達成合作。

此外，在過去的一年中，阿爾茨海默病、NASH、糖尿病、衰老、心血管疾病、動脈粥樣硬化、肌萎縮側索硬化癥、慢性阻塞性肺病、細菌感染、疼痛等疾病領域也有新的靶點發現進展。

今年年底，專家們從2021年100項最值得關注的新靶點相關研究中篩選出19項里程碑式的新靶點，希望為創新藥物開發商和投資者提供一些參考。

里程碑目標①:ID3, SOX4

• 雜志:Cell

• 領域:癌癥,CAR-T

• 摘要:https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.11.016

結果:

《Cell》12月2日發表的一項研究，賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的科學家透露關鍵CAR-T損耗過程的分子機制,指出潛在的有效的策略來克服損耗過程,為CAR-T實體腫瘤的治療帶來了新的希望。

在這項研究中，Carl H. June教授和他的同事發現基因調控因子ID3和SOX4在T細胞衰竭過程中發揮了關鍵作用，沉默這兩個因子大大增強了CAR-T的腫瘤殺傷作用。（延伸閱讀：Cell最新發現：對T細胞衰竭的新認識可以改善癌癥免疫治療）

里程碑目標②:B4GALT1

• 雜志:Science

• 領域:心血管疾病

• 摘要:DOI:10.1126/science.abe0348

結果:

血液中低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和纖維蛋白原水平升高是心血管疾病的獨立危險因素。

在12月2日發表在《Science》雜志上的一項研究中，來自馬里蘭大學和Regeneron遺傳學中心的科學家們發現，B4GALT1基因的變異不僅與低密度脂蛋白膽固醇水平有關，而且還與纖維蛋白原水平的降低有關。這種聯系似乎能顯著降低一個人患心臟病的風險。

攜帶這種突變的小鼠也顯示出低密度脂蛋白、膽固醇和纖維蛋白原水平下降，證實了這種突變的作用。研究人員表示，這是他們首次發現一種基因變體，可以顯著降低兩種心臟病風險因素的水平(攜帶這種突變的人患心臟病的風險降低了35%)。

這一發現可能會帶來幫助預防動脈阻塞、血栓和心血管疾病的新療法。（延伸閱讀：Science：第一次發現一種可顯著降低兩種心臟病風險因素水平的基因變異）

里程碑目標③:IL-27

• 雜志:Nature

• 領域:肥胖

• 摘要:https://doi.org/10.1038/s41586-021-04127-5

結果:

11月24日，《Nature》雜志在線發表了暨南大學尹芝南教授團隊的研究論文。

本研究首次發現IL-27信號通路在代謝性疾病中的保護作用，并首次證明IL-27受體(IL-27Ra，或WSX-1)在非免疫細胞-脂肪細胞上表達并發揮重要作用。

這一發現改變了對IL-27功能的現有認識。IL-27作為一種免疫調節分子，除了主要表達在T細胞上，在感染免疫和自身免疫性疾病中發揮作用和功能外，本工作揭示了IL-27。

IL-27信號通路在代謝性疾病中發揮重要作用，也為未來肥胖相關代謝綜合征的治療提供了新的靶點。（延伸閱讀：暨南大學最新Nature發文：IL-27信號通路可促進脂肪產熱，抑制肥胖）

里程碑目標④:CLIP1-LTK

• 雜志:Nature

• 領域:癌癥(非小細胞肺癌)

• 摘要:https://doi.org/10.1038/s41586-021-04135-5

結果:

11月24日，在《Nature》雜志上發表的一項新研究中，日本國家癌癥中心的研究人員利用該團隊自行開發的肺癌基因組篩查平臺(LC-SCRUM-Asia)，通過一系列研究，篩查潛在的肺癌致癌物。他們發現CLIP1-LTK是治療非小細胞肺癌的新靶點。

應用抑制劑lorlatinib治療第一例CLIP1-LTK的NSCLC患者后，取得了良好的臨床效果。

里程碑目標⑤:CRMP2, Ubc9

• 雜志：Science Translational Medicine

• 領域:疼痛

• 摘要：DOI: 10.1126/scitranslmed.abh1314

結果:

電壓門控鈉通道Nav1.7在感覺神經元上表達，在疼痛中起關鍵作用。因此，它是一個有吸引力的治療目標。

然而，直接阻斷這一渠道的努力并沒有帶來成功的治療。在11月10日發表在《科學轉化醫學》(Science Translational Medicine)雜志上的一項研究中，來自亞利桑那大學(University of Arizona)的科學家報告稱，一種針對Nav1.7相互作用蛋白的小分子CRMP2可以間接調節Nav1.7的活性。并在動物疼痛模型中產生止痛作用。CRMP2 (collapse sin response mediator protein 2)是Nav1.7的輔助蛋白。

先前的研究表明，當賴氨酸374被類泛素化修飾（SUMOylation）時，CRMP2促進了質膜上Nav1.7的表達，當抑制CRMP2-lys374 SUMOylation時，會增加Nav1.7的內在化。

在這項新研究中，經過廣泛篩選的科學家發現了一種化合物，可以針對含有CRMP2-Lys374的口袋。體內研究表明，該化合物可以阻斷CRMP2和Ubc9(負責CRMP2-lys374 SUMOylation的酶)之間的相互作用。

神經細胞培養研究表明，該化合物消除了CRMP2的SUMOylation，并促進網格蛋白介導的Nav1.7的內化。

接下來，研究人員通過一系列的給藥途徑測試了這種化合物在各種動物疼痛模型中的有效性。

他們發現鞘內給藥和口服給藥都有鎮痛作用。此外，在小鼠模型中，這種化合物沒有引起運動障礙或焦慮或抑郁行為，也沒有表現出成癮的副作用。

這些結果表明，選擇性靶向CRMP2 SUMOylation可能是開發Nav1.7治療潛力的一種新途徑。（延伸閱讀：靶向疼痛離子通道，非阿片類化合物提供創新疼痛緩解術）

里程碑目標⑥:DDR1

• 雜志:Nature

• 領域:癌癥

• 摘要:https://doi.org/10.1038/s41586-021-04057-2

結果:

11月3日，在《Nature》雜志上發表的一項研究中，來自喬治華盛頓大學和其他機構的科學家發現了一種名為盤狀結構域受體1 (DDR1)的關鍵分子，它實際上阻止了免疫細胞接近腫瘤的“罪犯”。抑制DDR1的表達可降低TME的免疫抑制作用，為腫瘤免疫治療鋪平道路。

值得一提的是，在論文發表的同一天，獲得該研究專利授權的Parthenon Therapeutics也宣布完成6500萬美元的A輪融資。輝瑞制藥公司(Pfizer)也在投資者之列。（延伸閱讀： 《Nature》新發現一種腫瘤的“防盜網”分子）

里程碑目標⑦:GABA A受體

• 雜志:Nature

• 領域:癌癥

• 摘要:https://doi.org/10.1038/s41586-021-04082-1

結果:

在11月3日發表在《Nature》雜志上的一項研究中，日本京都大學和橫濱物理化學研究所的研究小組發現，B細胞可以釋放γ -氨基丁酸代謝產物(GABA，一種著名的神經遞質)分子。GABA促進單核細胞向抗炎巨噬細胞分化，分泌白介素-10 (IL-10)，從而抑制抗腫瘤CD8 T細胞應答。

這種B細胞分泌的GABA為癌癥免疫治療指明了新的發展方向。（延伸閱讀：Nature：B細胞釋放的GABA會減弱對腫瘤的免疫反應）

里程碑目標⑧:COP1

• 雜志:Cell

• 領域:癌癥(三陰性乳腺癌)

• 摘要:https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.09.006

結果:

在9月27日發表在《Cell》雜志上的一項研究中，Dana-Farber癌癥研究所的研究人員發現，癌細胞中E3泛素連接酶Cop1的缺失會減少巨噬細胞相關趨化因子的分泌和分泌。腫瘤巨噬細胞浸潤并能增強腫瘤對免疫檢查點抑制劑治療的反應。

因此，Cop1是提高三陰性乳腺癌免疫治療效果的潛在靶點。

里程碑目標⑨:LRP1

• 雜志:Cell

• 領域:裂谷熱（Rift Valley Fever）

• 摘要:https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.09.001

結果:

裂谷熱病毒(RVFV)是一種具有大流行潛力的人畜共患病病原體。RVFV通過病毒糖蛋白(virus glycoprotein, Gn)介導進入細胞，但相關的宿主因子尚不清楚。

9月23日，來自匹茲堡大學和華盛頓大學的科學家們在《Cell》雜志上發表的一篇論文中，通過全基因組CRISPR篩選，發現了低密度脂蛋白受體相關蛋白1 (mouseLrp1/human LRP1)和熱休克（heat shock）。

蛋白質(Grp94)和受體相關蛋白(RAP)是RVFV感染的關鍵宿主因子。RVFV Gn直接結合到特定的Lrp1簇，獨立于糖基化。

在不同的細胞系中，添加外源鼠RAP域3 (mRAPD3)和抗Lrp1抗體可以中和RVFV感染。

用致病性RVFV感染小鼠，然后對小鼠進行mRAPD3治療，可以保護小鼠免于疾病和死亡。

總之，這些數據支持Lrp1作為RVFV感染的宿主進入因子，并定義了一個限制RVFV感染的新靶點。（延伸閱讀：Cell確定了致命病毒感染細胞的途徑）

里程碑目標⑩:TNK1

• 雜志:Nature Communications

• 領域:癌癥

• 摘要:https://doi.org/10.1038/s41467-021-25622-3

結果:

TNK1是一種非受體酪氨酸激酶，其生物學功能尚不清楚。在9月9日發表在《自然通訊》(Nature Communications)雜志上的一篇論文中，楊伯翰大學(Brigham Young University)的科學家們確定了人類原發性癌癥對TNK1的依賴性。

在細胞培養和小鼠模型中，活性的TNK1可以誘導淋巴樣細胞在不依賴生長因子的情況下增殖。研究發現一種能有效抑制體內腫瘤生長的TNK1抑制劑(TP-5801)。

里程碑目標⑪：HULC

• 雜志:Science

• 領域:苯丙酮尿（Phenylketonuria）

• 摘要:DOI: 10.1126/science.aba4991

結果:

長鏈非編碼RNA(lncRNAs)在包括苯丙酮尿癥(PKU)在內的遺傳代謝性疾病中的功能作用尚不清楚。

8月6日，德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的科學家在《Science》雜志上發表的一篇論文中發現，兩種lncRNAs(一種在小鼠體內，一種在人類體內)可以與苯丙氨酸羥化酶相互作用并調節其功能。用模擬這種lncRNAs功能的修飾RNA治療改善了苯丙酮尿癥小鼠模型的疾病表型。

具體來說，研究已經證實小鼠lncRNA對和人類HULC與苯丙氨酸羥化酶(PAH)有關。敲除這對lncRNA的小鼠表現出與人類PKU非常相似的癥狀。

在人誘導多能干細胞分化的肝細胞中，HULC缺失導致PAH酶活性下降。

機制研究表明，HULC通過促進多環芳烴底物和多環芳烴輔助因子的相互作用調控多環芳烴的酶活性。為了開發一種恢復肝臟lncRNAs的治療策略，研究人員設計了GalNAc-HULC模擬物來治療Pair - / -和Pah R408W/R408W小鼠。

結果表明，小鼠模型中苯丙氨酸水平降低，改善了小鼠對苯丙氨酸的耐受性。（延伸閱讀：Science發現調節苯丙酮尿癥的新因子）

里程碑目標⑫:GPR75

• 雜志:Science

• 領域:肥胖

• 摘要：DOI: 10.1126/science.abf8683

結果:

7月2日，美國Regeneron遺傳中心研究組在《Science》雜志上報道稱，發現了GPR75基因的突變可以預防肥胖。

Regeneron的藥物開發人員正在使用公司的VelocImmune技術，從人源化的小鼠身上產生抗體，以尋找能夠模仿GPR75突變體保護特性的藥物。

值得一提的是，在本文發表后不到一個月(7月27日)，阿斯利康宣布與Regeneron合作，共同研究、開發和商業化靶向GPR75的小分子療法。

里程碑目標⑬:RBM39

• 雜志:Cell

• 領域:癌癥

• 摘要:https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.05.038

結果:

癌細胞中RNA剪接的改變也可能導致新的表位的產生。在6月24日發表在《Cell》雜志上的一篇論文中，來自弗雷德·哈金森癌癥研究中心和紀念斯隆·凱特琳癌癥中心的科學家證實，通過特定藥物類別對剪接進行藥理調節，可以產生真正的新抗原，并觸發抗腫瘤免疫，增強免疫檢查點阻斷治療效果。

免疫細胞可以很好的耐受輔助剪接因子RBM39的降解和I型PRMT的抑制(RNA剪接因子是精氨酸甲基化程度最高的蛋白)。

因此，通過抑制I型或II型蛋白精氨酸甲基化，使用PRMT阻斷精氨酸二甲基化的藥物強烈干擾剪接。

機制研究表明，剪接調節抑制腫瘤生長和增強檢查點阻斷治療效果的作用取決于宿主T細胞和腫瘤MHC I類肽的呈現。

這些結果表明，剪接調控是一個尚未開發的免疫原性肽的來源，并提供了一種手段，以增加對檢查點封鎖的反應。

里程碑目標⑭:CSE

• 雜志:Science

• 領域:細菌感染

• 摘要:DOI: 10.1126/science.abd8377

結果:

在6月11日發表在《Science》雜志上的一項研究中，紐約大學醫學院的科學家們發現了一種自然防御機制，可以保護細菌不受通常致命劑量抗生素的傷害。通過篩選現有的藥物庫，科學家們確定了3種候選藥物，它們可以通過抑制一種稱為胱硫氨酸γ -裂解酶(CSE)系統的酶來有效削弱細菌的防御。

研究結果支持使用小分子增強劑來提高細菌對抗生素的敏感性的策略。

里程碑目標⑮：ELANE

• 雜志:Cell

• 領域:癌癥

• 摘要: https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.04.016

結果:

6月10日，芝加哥大學的科學家在《Cell》雜志上發表了一篇論文，描述了一種驚人的新機制，通過這種機制，人體自身的免疫系統可以保護宿主細胞而不傷害它。

消除癌細胞。具體來說，研究發現，人類中性粒細胞釋放具有催化活性的中性粒細胞彈性酶(ELANE)，可以殺死多種類型的癌細胞，而不傷害非癌細胞。

ELANE能抑制原發腫瘤的生長，并產生CD8+T細胞介導的遠端效應來攻擊遠處轉移。這些發現增加了將ELANE發展為廣泛的抗癌療法的可能性。

里程碑目標⑯:METTL3

• 雜志:Nature

• 領域:腫瘤(白血病)

• 摘要:https://doi.org/10.1038/s41586-021-03536-w

結果:

4月26日，劍橋大學的研究人員在《Nature》雜志上發表了一項研究，報告了一種治療AML的新方法。

該方法以甲基轉移酶樣蛋白(methyltransferase like protein, METTL)3為靶點，在DNA轉化為蛋白質的過程中發揮關鍵作用，開發出一種藥物小分子STM2457。

研究表明，STM2457可有效破壞AML小鼠模型中白血病細胞的增殖和擴張，顯著延長小鼠的壽命。

里程碑目標⑰:DNP H1

• 雜志:Science

• 領域：癌癥(乳腺癌、卵巢癌)

• 摘要：DOI: 10.1126/science.abb4542

結果:

4月9日，英國弗朗西斯克里克研究所的一組科學家在《Science》雜志上發表了一篇具有里程碑意義的文章。

他們發現，阻斷一種叫做DNPH1的蛋白質來干擾核苷酸代謝可以增加腫瘤對PARP抑制劑的敏感性。

研究表明，“DNPH1抑制劑聯合PARP抑制劑”有望改善部分乳腺癌患者的治療。

里程碑目標⑱:CD161

• 雜志:Cell

• 領域：腫瘤(彌漫性膠質瘤)

• 摘要:https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.01.022

結果:

在2月15日發表在《Cell》雜志上的一篇論文中，來自馬薩諸塞州總醫院Dana-Farber癌癥研究所和Broad研究所的科學家們發現了惡性腦瘤免疫治療的一個潛在新靶點——CD161，該靶點是一種抑制T細胞抗癌活性的分子，從而大大阻礙了免疫療法的療效。

當分析來自彌漫性膠質瘤患者的樣本時，研究人員發現，浸潤腫瘤的T細胞表達CD161。大腦中腫瘤細胞和免疫抑制髓系細胞上的CLEC2D分子激活CD161受體。

最終，CD161的激活會削弱T細胞對腫瘤細胞的攻擊。

里程碑目標⑲:NSD3

• 雜志:Nature

• 領域:癌癥

• 摘要:https://doi.org/10.1038/s41586-020-03170-y

結果:

2月3日，發表在《Nature》雜志上的一篇論文揭示了NSD3促癌功能背后的機制。

NSD3是組蛋白H3的36位賴氨酸(H3K36)甲基轉移酶，它催化H3K36的二甲基化，即兩個甲基的添加。

Gozani教授和他的合作者發現，在人類腫瘤中，NSD3變得失調，要么是隨著拷貝數的增加，要么是通過錯義突變來增加其催化活性。

此外，研究表明，NSD3過度活躍的腫瘤中H3K36二甲基化水平升高。

通過基因組分析技術，科學家發現致癌NSD3可催化致癌基因蛋白編碼區H3K36的二甲基化，從而提高這些基因的表達率。

一組重要的實驗表明，NSD3拷貝數的增加(比錯義突變更常見)導致肺癌細胞對NSD3的催化功能“上癮”，因為NSD3的缺失可以減少H3K36二甲基化，減少癌癥驅動基因。

阻礙細胞生長的表達。這些結果表明NSD3介導的催化作用可能是這些腫瘤的一個藥物靶點。