復旦大學朱棣研究員作為通訊作者在 Journal of Experimental & Clinical Cancer Research （IF=11.161，SCI一區TOP）雜志在線發表題為“RORγt agonist enhances anti-PD-1 therapy by promoting monocyte-derived dendritic cells through CXCL10 in cancers”的研究論文，該研究發現 RORγt 激動劑提高了抗 PD-1 的療效。RORγt激動劑增加了MoDCs的遷移，從而增加了局部CXCL10水平，從而促進了CD8+ T細胞的腫瘤浸潤。該研究結果為RORγt激動劑在免疫治療中的作用機制提供了新的見解，并為靶向 RORγt 激動劑提高 PD-1 抗體在癌癥中的療效提供了一種策略。

免疫檢查點治療的總體應答率有限，部分原因是免疫抑制腫瘤微環境。一種視黃酸相關孤兒受體γt (RORγt) 激動劑 (LYC-55716) 目前在臨床試驗中與抗 PD-1 聯合使用，但是藥理作用機制一直沒有報道。?Th17 細胞轉錄因子 RORγt 如何在腫瘤微環境中增強 PD-1 的抗腫瘤免疫尚不清楚。

RORγt是特異性表達于免疫細胞的RORγ異構體亞型，由Rorc基因編碼，是小鼠和人Type 17 T細胞主要的轉錄因子，在Type 17 T細胞的分化和維持中發揮重要作用。Type 17 T細胞包括Th17和Tc17，分別是產生細胞因子IL-17的輔助性CD4+ T細胞亞型和殺傷性CD8+ T細胞亞型，在自身免疫性疾病的進展和機體防御過程中扮演重要角色。RORγt能促進Type 17 T細胞分化，調節T細胞的生存，驅動T細胞的活化以及IL-17等效應因子的分泌。

此前，該研究團隊在2021年發表的研究結果表明，RORγt 激動劑JG-1促進Th17細胞分化，抑制調節性T (Treg)細胞分化。JG-1在多個同基因模型中顯示出良好的腫瘤生長抑制作用，并與CTLA-4抗體顯示協同作用。在腫瘤中， JG-1不僅促進Th17細胞的分化，增加CCR6-CCL20的表達，而且抑制TGF-β1的表達和Treg細胞的分化和浸潤（Tian et al, Pharmacological Research, 2021）。

該團隊進一步研究設計了一種有效的、選擇性的小分子RORγt激動劑(8-074)，在同基因腫瘤模型中顯示了強大的抗腫瘤療效，并提高了抗PD-1在小鼠肺癌模型中的療效。RORγt激動劑治療增加了腫瘤內CD8+ T細胞，這與CXCL10和單核細胞來源的樹突狀細胞(MoDCs)相關。此外，RORγt激動劑通過上調CCL20和CCR6的表達促進Type 17t細胞遷移，促進Type 17t細胞腫瘤浸潤。CCL20誘導MoDCs遷移，來自MoDCs的CXCL10促進CD8+ T細胞遷移。

團隊率先揭示了RORγt 激動劑聯用免疫檢查點抑制劑的創新藥理機制，為臨床試驗病人篩選提供了理論依據，為腫瘤免疫臨床治療提供了新思路。

總之，RORγt 激動劑新的調控腫瘤免疫微環境的機制，即在提高Type17的功能來促進CD8+ T細胞和其他免疫細胞的浸潤的基礎上，還能通過降低免疫抑制性細胞Treg的比例來改善免疫微環境，在對anti-PD-1響應率不同的多個癌癥模型中均能有效抑制腫瘤生長。兩種機制互相支撐，引起級聯放大的免疫浸潤效果，改善腫瘤免疫微環境，為免疫檢查點抑制劑治療響應提供有利條件。